据估计，年美国有多万人受到症状性膝骨性关节炎的影响，这是导致残疾和医疗费用的主要原因，其中大部分可归因于关节整形手术。骨关节炎的治疗主要是为了减轻症状，目前还没有已知的影响结构进展的干预措施。
有证据表明，骨关节炎是一种炎症性疾病。研究表明，在骨关节炎关节中存在滑膜炎，并伴有单个核细胞和促炎介质，并伴有聚集聚糖酶和胶原酶的上调。临床和流行病学研究发现，炎症在膝关节骨关节炎患者中很常见，并与软骨损伤的进展有关，这些观察表明，皮质类固醇(已广泛用于膝关节骨关节炎)抑制炎症过程可能会减缓膝关节骨关节炎的进展。这种可能性得到了骨关节炎动物模型的介入性研究的支持，然而，在一些涉及骨关节炎患者的观察性研究中，关节内皮质类固醇与不良关节结果的相关性，以及它们对健康软骨的抗合成代谢作用，已经提出了关于它们是否有可能损害关节的问题。在一些观察性研究中，骨关节炎患者的关节内皮质类固醇与不利的关节结果之间的关系，以及它们对健康软骨的抗合成代谢作用，都提出了关于它们是否有可能损害关节的问题。一项为期两年的临床试验表明，关节内皮质类固醇激素没有相关的不良反应，但由于放射学用于评估骨关节炎的进展，其副作用是有限的。放射学对骨关节炎的进展不敏感，不能直接显示关键的软组织结构或骨髓病变，因此，进行了一项为期2年的重复关节内注射曲安奈德的临床试验，用磁共振成像(MRI)评估关节结构，以检验关节内皮质类固醇治疗膝关节骨关节炎的益处和危害。
方法
概观
这是一项为期两年的双盲临床试验，每3个月关节内注射曲安奈德一次，与生理盐水治疗有症状的膝关节骨关节炎相比，超声证据为滑膜炎。结果是软骨丢失、关节结构损伤、疼痛和身体功能。这项研究于年6月至年1月在塔夫茨医疗中心进行。
样本
通过诊所和当地广告招募病人。电话管理的预筛查是在安排现场访问之前进行的，包括膝关节X线片和血液测试。所有与会者都提供了书面知情同意。收集了自我报告的种族/民族和性别。
纳入标准包括45岁或以上，以及美国风湿病学会分类标准中定义的膝关节骨关节炎，这些标准是基于关于膝关节疼痛和后前方负重半屈位X线片上明显的胫股骨关节炎的标准化问题。为膝关节疼痛设定合格阈值(在安大略省西部大学和麦克马斯特大学的负重问题上，评分为≥2，但≤8，范围0-12)和放射学严重程度(凯尔格伦-劳伦斯[KL]分级，2或3级)。潜在的参与者接受了临床检查，确认来自膝关节的疼痛，并且在每次疼痛评估之前，必须愿意停止止痛药48小时。资格标准包括研究膝关节渗出性滑膜炎的超声证据，根据既定的方案，根据髌骨上袋深度大于2mm来定义。渗出和滑膜炎的超声检测得到了很好的验证，而且两者都与流行和发生的膝骨性关节炎有关。排除标准包括影响研究关节的其他疾病，例如全身性炎症关节疾病、既往的脓*症、骨坏死；长期或最近使用口服皮质类固醇、多西环素、吲哚美辛、氨基葡萄糖或软骨素；最近(3个月)关节内使用皮质类固醇或透明质酸；严重的疾病(如失控的糖尿病、艾滋病*感染或高血压)可能是参与的禁忌症；以及任何接受MRI扫描的禁忌症。
随机化
随机治疗分配由研究统计师(M.L.)通过计算机生成使用SAS软件，并提供给塔夫茨医学中心的研究药房。随机分组按KL等级和性别分层，1：1的分配按4个区块排列，调查组和参与者对分组分配是盲目的。
研究干预
活性药物为注射用曲安奈德1mL(购自百时美施贵宝)，40mg/mL。对照品为1mL注射用0.9%氯化钠(HosperiaInc)。两种药物都没有混合局部麻醉剂。两组均每12周给药一次，为期2年。注射前抽吸滑液(≤10mL)。
*性反应监测和安全操作
在每次就诊时，收集不良反应的信息，获得生命体征，包括标准的血压测量，并获取用于血红蛋白A1c(HbA1c)分析的血液。膝关节MRI扫描筛查有无缺血性坏死或软骨下骨折。对具体治疗结果的监督由国家关节炎和肌肉骨骼及皮肤病研究所指定的数据和安全监测委员会提供，该委员会举行了闭门会议。
干预措施的隐藏
研究药剂师预先装满注射器，并用不透明的标签和三向塞子遮盖内容物。注射时使用了超声波引导，但在放置针头后，为了防止药物可视化，探头被移除。在这项研究中，进行注射的临床医生没有参与结果评估。
镇痛药使用
参与者被要求在每次评估前2天停止服用伴随止痛药，以避免掩盖疼痛症状。参与者被建议只有在需要的时候才服用对乙酰氨基酚。
研究评估
在筛查访问之后，在24个月期间每隔3个月安排了9次访问。评估包括膝关节检查；血压测量；WOMAC版本3.1问卷(疼痛分量表范围，0[无痛]-20[极度疼痛]；临床上最小的改善是疼痛评分差异3.94；僵硬子量表范围，0[无僵硬]-8[极度僵硬]；功能子量表范围，0[日常活动无困难]-68[极端困难]，临床重要改善最小为6.66-分数差异)；整体膝关节疼痛评估(范围，0[无疼痛]-[极度疼痛]在基线、12个月和24个月时收集每6个月一次的功能测试(计时20m步行和椅立试验)和36项简明健康调查(SF-36)。
在基线上进行标准化的半屈膝后前位X线片和膝关节和髋部双X线骨密度仪(LunarProdigyScanner，GeneralElectric)。根据已建立的方法，使用X线片对指骨间室(关节间隙变窄最严重的膝关节间)和对齐不良进行分类。在两个间隔室的关节间隙变窄相等的情况下，使用内侧间隔室。读者对治疗任务视而不见，但对顺序视而不见。
膝关节超声检查
使用LOGIQe超声机和13.0MHz探头(均由通用电气公司生产)，在膝关节屈曲30°的纵向平面上按标准化方案进行扫描。
磁共振成像
受试者在0、12和24个月接受MRI扫描(AchievaX系列3.0特斯拉扫描仪，飞利浦)，操作顺序如下：(1)对于软骨体积，三维矢状梯度回波，软骨激发，3D_WATSc_SENSE：左右和前后平行成像；恢复时间20ms；回声时间7.6ms；视野，××mm；矩阵，×；体素大小，0.3×0.3×1.0mm(2)对于小梁快场回波序列，三维T1快场回波冠状恢复时间为20ms；回波时间为4.92ms；视场为mm；矩阵为51×；体素大小为0.2×0.2×1.0mm；翻转角为50°；(3)形态学序列为3个平面质子密度脂肪抑制，恢复时间为ms；回波时间为30ms；视场为mm；矩阵为×。
MRI量化分析分析
根据先前开发的方法，通过预先指定的MRI横断面图像在每个膝关节间隔中计算平均软骨厚度，具有良好的重复性(酯内组内系数[ICC]，0.96~0.98；测试仪间ICC，0.89~0.94)。一个有效的体积软骨损伤指数也被用来量化软骨损伤。结果表明，该方法具有良好的重复性(测试者间信度为0.86~0.95；测试者内信度为0.94~0.99)，并与其他骨关节炎严重程度测量方法(如KL分级、关节间隙变窄、关节间隙宽度)相比具有较好的结构效度。
骨髓病变和积液量测量
一种有效的半自动方法用于使用矢状位质子密度脂肪抑制图像(酯内可靠性0.90)测量骨髓病变体积，使用基于矢状位质子密度脂肪抑制膝关节图像上的解剖地标的具有预定义周长的阈值来测量扩散体积。渗出性滑膜炎体积的酯内可靠性好(0.81)。
半定量评估软骨损伤
一位读者(J.B.D.)评估软骨的跨实体信号改变、剥蚀、裂隙、分层和表面纤维，定义为关节表面的磨损，表现为细腻的天鹅绒表面或模糊的关节边缘。阅读器内的κ与患病率和偏差调整MRI对于实体内信号改变的进展有良好的一致性，剥脱的MRI分别为0.80%和0.55%。裂隙、分层和浅层纤颤并不常见。当出现时，肌肉骨骼放射科医生(R.J.W.)对这些进行了审查，达成共识。
分析计划
主要结果是指标间膝关节软骨体积的变化，使用软骨厚度进行评估，以及疼痛的变化，使用WOMAC疼痛分量表进行评估。所有其他结果都是次要的，被认为是探索性的。所有结果均采用意向处理分析。使用完全条件说明法进行多重补偿，以填补结果的缺失值。对于结构性结果，治疗组使用KL分级、性别、年龄、自我报告的种族/民族以及来自其他测量点的结果的基线和非缺失值来计算缺失值。疼痛和功能结果是相似的，但增加了突破性疼痛的止痛，而且没有年龄。所有分析模型都调整了KL分级和性别的随机分层因素。疼痛和功能结果也根据止痛的使用情况进行了调整。纵向重复测量采用随机截距的混合效应回归模型。使用Logistic回归分析扑热息痛的使用情况，并对重复测量进行广义估计方程校正。使用SAS版本9.4(SASInstituteInc)执行所有分析。所有测试均为双侧，P值0.05被认为有显著性。没有对多次比较进行调整。
样本量计算
基于最初的适应性试验设计，并考虑到25%的脱落率，选择了每组70名参与者，以允许80%的把握度在2年内检测90mm3的软骨体积变化的治疗差异。在软骨体积丢失方面没有明确的最低临床重要性的区别。然而，如前所述，这对应于使用mm3的预期SD的0.4SDS的效果大小，该数字还提供了80%的把握度来检测WOMAC疼痛(范围为0-20)中2.3个单位的治疗差异，预期SD为4.1。
结果
名参与者(每组70名)从次面对面筛查访问中随机抽取(图1)。被分配接受曲安奈德注射组的年龄稍大(表1)，但在其他人口统计学和临床特征上与随机接受生理盐水注射组相当(表1和表2)。曲安奈德组的Fitynine患者(84%)和生理盐水组的60名患者(86%)完成了最后的随访，1例可能的关节内注射中有例(88%)得到了治疗。在混合模型分析中，对结构性结果进行了次推算(即个可能的数据点中的12%)。99%的患者坚持洗涤方案；7%的患者使用药物治疗突破性疼痛。
在指标室软骨损失率，曲安奈德组软骨厚度(?0.21vs-0.10mm；组间差异，?0.11mm；95%CI，?0.20vs?0.03mm)和二级软骨损伤指数(平均变化，?.66vs?72.41m3；组间差值，μ61.25m3；95%CI，?.78至?0.72m3；表2)中的比例更大(平均变化，?.66比?72.41m3；组间差值，?61.25m3；95%CI，?.78至?0.72m3；表2)。在软骨剥脱、骨髓损害、渗出量(表2)或骨小梁形态方面，两组之间没有显著差异。两组胫骨软骨下、髋部及骨密度的变化差异均无统计学意义(P0.05)。补充资料2的表格中给出了一个完整的分析结果。半定量软骨异常没有显著差异，除了浅层纤颤，后者在生理盐水组中更为常见(34%比13%；组间差异21%；95%可信区间，7%-35%)，但在生理盐水组中较常见(34%vs13%；组间差异21%；95%CI，7%-35%)。
膝关节疼痛的缓解在不同治疗组之间没有显著差异：曲安奈德组的?为1.2U，生理盐水组为?1.9U；组间平均差异，?为0.64；95%CI，?为1.6至0.29。此外，患者报告的任何二次临床终点或客观临床终点均无显著差异(图2和表3)。两组高敏C反应蛋白均无明显升高(0.2vs0.1mg/L；组间均值差，?为0.1mg/L；95%CI，?为0.4~0.2mg/L)。在最后一次访问中，45%的参与者猜对了他们的治疗任务。
生理盐水组有更多的不良事件(63比52名参与者，P=0.02；比次事件，P=0.02)。治疗相关8例，生理盐水组3例(蜂窝组织炎1例，注射部位疼痛2例)，曲安奈德组5例(面部潮红1例，注射部位疼痛4例)。
两组严重不良事件发生率无显著性差异(P值=0.06)。1例为相关(蜂窝组织炎，生理盐水组)。曲安奈酮组新发或恶化高血压的发生率并不高(1比2)，并且没有骨坏死或软骨下骨折的情况。曲安奈德组的血红蛋白A1c水平下降，而生理盐水组的血红蛋白A1c水平升高(?为0.1%比0.2%；组间差异为?0.2；95%CI，?为0.5至?0.，经KL分级、性别和体重指数调整后)。
讨论
在这项研究关节内使用皮质类固醇的益处和风险的临床试验中，在两年多的时间里，每3个月给患有骨关节炎和炎症的膝关节注射40毫克曲安奈德，与注射生理盐水相比，软骨体积损失明显更大，膝关节疼痛没有显著差异。这些结果与之前的一项较小的试验形成对比，该试验测试了类似的方案，发现放射学关节间隙丢失率没有差异，并在一些次级(但不是初级)终点发现了对膝关节疼痛的益处。在这项研究中，MRI的使用使软骨和软组织结构能够直接量化，并显示曲安奈德组的软骨丢失比生理盐水组更多。在这项研究中，MRI的使用使软骨和软组织结构的直接量化成为可能，并显示曲安奈德组的软骨丢失比生理盐水组更多。放射摄影术不能直接成像软骨，对变化不敏感，因此它可能没有检测到本研究中mri测量到的软骨丢失的微小变化。
曲安奈德组2年间指数室软骨厚度变化较大，组间差值?为0.11(95%CI，?0.20~?0.03)，相当于中度效应大小0.46mm。代表最小临床重要性差异的软骨丢失的变化量的值没有确定；然而，这种变化的幅度小于在先前的自然历史研究中测量的一个KL分级之间的横断面差异(例如，2级和级之间的0.35mm的差异)，但是这种变化的幅度小于先前的自然历史研究中测量的一个KL分级之间的横断面差异(例如，2级和级之间的0.35mm)。在其他骨关节炎的结构或临床特征中没有检测到进展增加。事实上，生理盐水组的超微纤颤恶化更频繁，尽管这可能是偶然的，因为二级和半定量的结构测量在两组之间没有差异。检测到的对软骨丢失的影响在统计上是显着的，并且在不同的测量中是一致的。活体和临床证据显示皮质类固醇的分解代谢作用。虽然软骨丢失与症状结果的恶化无关，但软骨损失率与较高的关节置换率相关，增加了对关节健康造成长期不良后果的可能性。软骨结构应该在未来任何类似疗法的临床研究中进行评估。
关节内糖皮质激素可降低骨关节炎的软骨损失率和其他结构表现的假设是基于对炎症在其发病机制中的作用的认识，并减缓活体观察到的结构进展，抑制炎症可以减轻炎症的分解代谢作用，减少关节损伤。然而，这些结果显示膝关节软骨体积丢失的进展更快，对关节内炎症没有持续的影响，如积液持续存在所表明的那样。作为一项概念验证研究，研究结果提出了有关炎症在骨关节炎进展中的作用的问题。
关节内注射生理盐水可能对骨关节炎有治疗作用，这是一种基于临床试验结果的假说，即以生理盐水作为对照，症状明显改善。但是，关节内注射有很强的安慰剂反应，之前的试验没有包括假注射。此外，本研究中的软骨损失率与先前的自然历史研究中观察到的软骨损失率相称，因此各组间软骨损失率的差异很可能是由于关节内皮质类固醇对软骨的不利影响，而不是关节内生理盐水的好处。
在研究结束时观察到的各组之间的HbA1c水平有显著差异，但这有利于曲安奈德组，可能是由于偶然。
局限性
这项研究有几个局限性。首先，症状确定每3个月进行一次，目的是测量对这些结果的长期影响。在每次注射后的4周内没有测量疼痛，在此期间已知疼痛会发生，因此，这些方法可能会错过在每次注射之间的3个月内结束的任何短暂的疼痛缓解。其次，参与者在试验期间被允许继续他们通常使用的药物，这可能已经减弱了组间在症状结果方面的任何差异，尽管参与者在每次评估之前都被要求停止使用非甾体抗炎药，而且在多变量模型中也对突破性疼痛服用的止痛药的使用进行了调整。第三，过高的期望值和大量的安慰剂反应也可能影响对疗效的评估，尽管与典型的骨关节炎试验相比，这些评估似乎并不严重。第四，这项研究的目标是有一定程度炎症的骨关节炎膝盖，这是通过超声检查确定的。有可能这种成像技术在识别炎症方面缺乏特异性，或者像先前的研究中发现的那样，患有骨关节炎和炎症特征的膝盖疼痛对曲安奈德的反应反常地较小。或者，虽然测试的剂量方案与临床实践指南一致，但从长远来看，剂量或频率可能不足以产生足够的消炎效果来减轻疼痛。
结论
在有症状的膝关节骨关节炎患者中，关节内注射曲安奈德2年与关节内注射生理盐水相比，软骨体积丢失显著增加，而膝关节疼痛无明显差异。这些发现不支持对有症状的膝骨性关节炎患者进行这种治疗。
文章来源
文章题目：EffectofIntra-articularTriamcinolonevsSalineonKneeCartilageVolumeandPaininPatientsWithKneeOsteoarthritisARandomizedClinicalTrial
期刊卷页：JAMA.;(19):–.
作者：陈齐齐
编辑：吕雪莉
审核：刘苏
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